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1. 科技部研究計畫: 鯽、鯉低氧適應的遺傳基礎與分子機制(兩岸合作研究)
2015-01 ~ 2017-12

數據科學 Data Science 實驗室研究成果

1.     蛋白質交互作用的網路特性研究,針對蛋白質功能的標記來重新瞭解蛋白質交互作用網路,以擷取可以推演驗證的生物知識。網路motif(一種重複出現的網路圖案)的重要性在於它位於蛋白質交互作用網路與蛋白質分子階層間的樞紐位置,但直到目前為止,研究motif的方法侷限於motif拓樸的範疇,而無法在同一motif拓樸中進一步細分區別。我們使用Gene Ontology(GO)來標註酵母菌蛋白質交互作用網路的每一個蛋白質節點,我們定義motif mode就是在相同的motif拓樸,不同的分子功能的唯一拓樸組合,而我們揭露在每一種motif拓樸中,存在數達百萬的更小單位motif mode。令人驚訝的發現是同一motif拓樸中,各motif mode的演化保留程度有極大的差異;這發現顯示在同一motif拓樸中,演化施行在各motif的壓力有極大的差異。同等重要的發現是在所有的motif mode中,我們發現每個motif modemotif個數呈現power-law分佈。我們提出一個假說,在酵母菌蛋白質交互作用網路中,motif mode代表演化保留的拓樸單位。本研究顯示在蛋白質交互作用網路的研究上,第一次motif的研究可以超越拓樸的層次。本研究所揭露的motif modes不僅可以讓我們在同一拓樸中,分辨加諸在motif的不同演化壓力,而且對於將來的蛋白質交互作用網路提供了一個嶄新的研究方向。以上研究結果發表在”Differential evolutionary conservation of motif modes in a yeast protein interaction network.” BMC Genomics, 7:89 (2006); ”Exploiting knowledge ontology and software agents for PPI network analysis.” Expert Systems with Applications, 36(10):12605–12612 (2009); “Fast Revelation of the Motif Mode for a Yeast Protein Interaction Network Through Intelligent Agent-Based Distributed Computing.” Protein and Peptide Letters, 17(9):1091-1101 (2010)

2.     Heme生物合成pathway分子演化研究:搜集基因資料庫中動物界各物種Heme合成途徑中八種酵素的蛋白質序列(ALASALADPBGSUROSURODCPOPPOFECH),探討Heme合成途徑八種酵素的基因序列的演化壓力,我們發現演化壓力為負向演化力量(Negative selectionPurifying selection),也就是非同義鹼基替代率與同義鹼基替代率的比值小於1(dN/dS <1),數值介於0.050.16之間,其中以UROSPPO兩種基因dN/dS數值較高,我們在魚類的ALAS2UROD和節肢動物的ALAD,發現具有正向演化力量(Positive selectionAdaptive selection)的可能性,並進一步偵測得知有一些胺基酸具有正向演化力量的可能,分析這些胺基酸在蛋白質結構上的相對位置,發現有些胺基酸位於酵素活化區內,也有位於蛋白質單體間的介面處,其中有兩胺基酸的突變與人類遺傳疾病有關。我們也發現這八個酵素中有四個基因會以第一個intron作為alternative promoter,以及HRM(heme-regulatory motif)會出現在ALASALAD上。以上研究結果發表在Molecular evolution of multiple-level control of heme biosynthesis pathway in animal kingdom PLoS One 9(1):e86718 (2014)。我們在此研究發現IRE(iron-response element)可能會存在於exon-intron boundary

3.     基因調控網路: Notch訊息網路控制細胞命運的決定,並調節多種生物程序,例如細胞增生、細胞分化和細胞凋亡。以前科學家以確定性模擬的方法研究Notch訊息網路,已經發現一些可能的分子機制,藉由這些機制一個未分化的幹細胞可以轉換為已分化細胞。本篇研究中,我們採用更能詳實呈現生化反應真實面貌的隨機模擬方法,我們構建含有HES1Notch1RBP-JKMASH1HES6Delta蛋白質參與的訊息傳導隨機模型。我們設定mRNA和蛋白質都是離散狀態,而且參與334種生化分子反應,為了加速電腦運算,我們使用圖形處理單元(GPU)來進行電腦模擬。研究結果發現在40種可能的分子反應機制中,我們找到多個有潛力能夠啟動神經細胞分化的調節分子。這些有效的仲介蛋白(mediators)參與多元的細胞調節作用,包括HES1的細胞核運送、RNA降解(HES1Notch1)、蛋白質降解(Notch1)、RBP-JKNotch胞內區域(Notch intracellular domainNICD)之間的交互作用,以及NICD的切割效率。這些機制和許多已知的Notch訊息網路修飾因子(modifiers)有很多的相關性,而最近發現這些修飾因子會參與調節Notch訊息網路,這些修飾因子包括micro RNA作用,泛素調控的蛋白質降解作用和RBP-JK-DNA複合物的競爭性結合作用。我們同時也發現HES1 mRNA的降解和HES1的核運輸為主導分子機制,因為它們可以反相阻擾藉由其他分子機制誘發的細胞狀態轉移。以上研究結果發表在 Stochastic Simulation of Notch Signaling Reveals Novel Factors That Mediate the Differentiation of Neural Stem Cells” Journal of Computational Biology 21(7):p1-20 (2014)

4.     人體DNA儲存了超過20,000個蛋白質序列的模版(基因),而這些蛋白質分子正是眾多複雜生物反應的作用分子。蛋白質的生成起始於細胞核內DNA與眾多不同的特殊蛋白質轉錄分子(transcription factor)交互作用,如果特異的轉錄分子蛋白質-DNA複合體可以正確形成,蛋白質的生成即可展開。所以若欲瞭解DNA的功能及其控制蛋白質生成的方法,就必須先瞭解蛋白質與DNA相互辨認的機制。由於結構生物學的長足進步,已有超過400個蛋白質-DNA複合體結構完成解析,這些結構訊息成為瞭解蛋白質與DNA交互作用的豐富寶藏。然而直至目前眾多研究集中在蛋白質與DNA之間的化學交互作用,仍然無法對辨認機制獲得一致性的結論。我們設計一種新的方法,針對所有蛋白質-DNA複合體結構執行一廣泛性的分析。此方法首先擷取蛋白質的表面垂直向量(surface normals)作為蛋白質表面的輪廓(topography)特性,以及DNA鹼基對的方向作為DNA的構形特性,繼而探討此兩種特性的關連性;此關連性不僅可以闡明蛋白質與DNA之間的表面互補性,也可以用來分類與DNA結合的蛋白質種類,並進一步預測未知蛋白質的DNA結合表面。本研究發現蛋白質的表面垂直向量跟隨著DNA的溝漕(groove)及骨幹的旋轉方向。在溝漕內與核酸的鹼基對有接觸的蛋白質表面垂直向量與鹼基對的軸接近平行,而在DNA骨架上蛋白質的表面垂直向量幾乎與骨架軌跡成垂直。此研究結論是蛋白質的表面形狀確實與DNA的形狀有相關,而且形狀互補性與化學互補性共同構成蛋白質-DNA交互作用的特異性來源。本研究結果可以對蛋白質與DNA之間的辨認機制提供關鍵性的資訊,並有助於達成精密控制特殊蛋白質表現的目標。以上研究結果發表在“Directional shape complementarity at the protein-DNA interface.”(2003, Journal of Molecular Recognition, Vol 16, p213-p222. Ching-Sheng Yeh, Fang-Ming Chen, Jaw-Yuan Wang, Tian-Lu Cheng, Ming-Jing Hwang and Wen-Shyong Tzou)